Дифереліну - нове ім'я відомого препарату

Ш іроко колі фахівців добре відомі препарати виробництва французької фірми «Бофур Іпсен» - танакан, Смекта, форлакс і ін. Їх використовують в повсякденній практиці терапевти, гастроентерологи, кардіологи, хірурги.

«Бофур Іпсен» виробляє не тільки безрецептурні лікарські засоби, а й ряд рецептурних препаратів, наприклад декапептилу (трипторелин) - аналог гонадотропного рилізинг-фактора. Його вже більше 10 років з успіхом використовують для лікування аденокарциноми передміхурової залози, передчасного статевого дозрівання, ендометріозу і фіброміоми матки, а також жіночого безпліддя (в комплексній терапії з метою штучного створення умов для овуляції і наступного запліднення in vitro і пересадки ембріона).

В кінці 1999 р в Україні завершилася перереєстрація триптореліну під новим торговим назвою дифереліну.

Трішки історії

Історія створення і розробки триптореліну вкрай цікава. У 1977 р професор Andrew V. Schally, який до теперішнього часу працює в лабораторіях компанії «Бофур Іпсен», відкрив структуру людського гонадотропного рилізинг-фактора. За це відкриття вчений отримав Нобелівську премію в галузі медицини і фізіології. Однак швидке (протягом 2-8 хв) руйнування виділеного гонадотропного рилізинг-фактора не дозволяло використовувати його в клінічній практиці.

Незабаром після цього відкриття Andrew V. Schally і D. Coy синтезували молекулу триптореліну - аналога гонадотропного рилізинг-фактора. В результаті заміни VI амінокислотного залишку в молекулі природного гормону вдалося домогтися більш вираженого спорідненості до рецепторів гонадотропного рилізинг-фактора гіпофіза. Ця заміна зробила трипторелин в 100 разів активніше людського гормону.

Пізніше вчені створили препарат пролонгованої дії, який створює в організмі депо, завдяки чому його можна вводити ін'єкційно 1 раз в чотири тижні (28 днів). Активний компонент препарату - поліпептид трипторелин инкапсулирован в різні за розмірами мікросфери, що розпадаються в організмі, що призводить до повільного вивільнення діючої речовини.

«Бофур Іпсен» стала першою фармацевтичною фірмою, яка налагодила промислове виробництво триптореліну і інших поліпептидів пролонгованої дії на основі розробок, пов'язаних з микросферами. Для цього в 1989 р на півдні Франції в м Синь був побудований фармацевтичний завод «Фарма Біотех», що спеціалізується на випуску біотехнологічної продукції. Про високий рівень виробництва свідчить те, що завод витрачає всього близько одного кілограма сировини в рік, технологічні процеси повністю автоматизовані і випуск продукції відповідає вимогам GMP і GLP.

Дифереліну - властивості і особливості

Речовини, що виробляються гіпоталамусом, так звані рилізинг-фактори, визначають ступінь вироблення і виділення гормонів гіпофіза - найважливішої залози внутрішньої секреції. Дія гонадотропного рилізинг-фактора (аналогом якого є трипторелин) проявляється стимуляцією синтезу і виділенням специфічних гормонів гіпофіза (фолікулостимулюючого і лютеїнізуючого), які в свою чергу регулюють вироблення статевих гормонів - естрогенів (естрадіолу) у жінок і андрогенів (тестостерону) у чоловіків. Гонадотропний рилізинг-фактор виділяється гіпоталамусом в імпульсному режимі, приблизно кожні 90 хв.

Початковий ефект введення триптореліну - стимуляція секреції гіпофізом фолікулостимулюючого і лютеїнізуючого гормонів. В результаті тривалого введення триптореліну гіпофіз стає нечутливим до дії гонадотропного рилізинг-фактора, що призводить до зниження кількості статевих гормонів в крові практично до «нульової» позначки - до рівня, який спостерігається у чоловіків після кастрації, а у жінок в менопаузі. Стійке блокуючу вплив триптореліну на синтез і продукцію статевих гормонів дозволило використовувати препарат для лікування захворювань, у розвитку яких певну роль відіграють ці гормони.

В результаті гальмування синтезу статевих гормонів сповільнюється прогресування гормонально-залежних захворювань - фіброміоми матки, ендометріозу і метастатичного раку передміхурової залози. Крім того, застосування триптореліну дає можливість контролювати секрецію статевих гормонів, що особливо важливо для здійснення програм штучного запліднення.

Блокування вироблення статевих гормонів є оборотним. Після відміни препарату продукція статевих гормонів відновлюється, тому трипторелин можна використовувати при лікуванні жінок дітородного віку.

Дифереліну і ендометріоз

Ендометріоз - поява в різних органах ділянок тканини, схожих по будові зі слизовою оболонкою матки і піддаються циклічним змінам відповідно менструального циклу. Це захворювання діагностують у 50% жінок репродуктивного віку (Sсhmidt LS, 1985; Іванюта Л.І., 1995), а за останні десятиліття спостерігається постійне збільшення випадків цієї патології. Жінки, хворі на ендометріоз, скаржаться на безпліддя (30-40%) і на невиношування вагітності (30%).

Ендометріоз частіше зустрічається у родили 25-35-річного віку, але може спостерігатися і у підлітків, і у жінок, які народили. Хоча захворювання безпосередньо не загрожує життю, воно негативно впливає на здоров'я і репродуктивну функцію жінки.

Лікування ендометріозу диференційоване і в більшості випадків комбіноване - медикаментозне (гормональні препарати) і хірургічне. Традиційне медикаментозне лікування ендометріозу, яке включає застосування комбінації стероїдних гормонів з антигонадотропну препаратами, не завжди успішно, при цьому в 50% випадків спостерігаються рецидиви захворювання.

Застосування триптореліну - синтетичного гонадотропного рилізинг-фактора - при ендометріозі патогенетично обгрунтовано, оскільки в розвитку захворювання певну роль відіграє дисбаланс жіночих статевих гормонів, зокрема естрогенів. Так, концентрація естрадіолу в сироватці крові після ін'єкції першої дози препарату знижується приблизно до 15-го дня. При постійному введенні препарату кожні 28 днів концентрація естрадіолу залишається на рівні, порівнянному з таким у жінок в постклімактеричний період.

Застосування триптореліну при лікуванні ендометріозу високоефективно, особливо у пацієнток з III-IV стадією захворювання. Препарат також ефективний при невдалих попередніх спробах лікування традиційними методами. Після терапії трипторелін майже у 30% жінок відновилася репродуктивна функція (Баскаков П.М. і співавт., 1999).

Дифереліну і фіброміома матки

Фіброміому матки діагностують приблизно у 25% жінок у віці старше 35 років. Медикаментозне лікування зазвичай спрямоване на зменшення вираженості симптомів захворювання і розмірів пухлини. Кінцевої мети лікування - повної регресії пухлини, - на жаль, в даний час досягти не вдається. Тривале використання різних методів медикаментозної терапії обмежена через розвиток побічних реакцій. Медикаментозну терапію можна використовувати у хворих певних груп як альтернативну хірургічного лікування.

На тлі терапії трипторелін рівень жіночих статевих гормонів знижується. Це зумовлює зменшення кровотоку в матковій артерії і призводить до зменшення розмірів фіброматозних вузлів за рахунок зменшення судинних компонентів всередині них. У підсумку це полегшує техніку проведення операції, зменшує крововтрату і виключає необхідність переливання крові під час операції, забезпечує профілактику кровотеч в передопераційний період. Крім того, використання медикаментозної терапії дозволяє відстрочити операцію, розширює можливості консервативного лікування.

Проведення курсу терапії трипторелін особливо доцільно у пацієнток молодого віку для збереження репродуктивної функції, коли за допомогою лапароскопії може бути виконана органозберігаюча операція.

Застосування дифереліну в програмах екстракорпорального запліднення

Проблема лікування безпліддя залишається досить актуальною. Частота безплідних шлюбів становить 10-15% і має тенденцію до збільшення. При безплідді, пов'язаному з порушенням прохідності маткових труб і спаєчними процесами в малому тазі, відсоток лікування з використанням традиційних методів залишається низьким. У цих випадках більш ефективний метод екстракорпорального запліднення (ЕКЗ), званий ще штучним заплідненням або «заплідненням в пробірці». Одним з найбільш важливих етапів ЕКЗ є стимуляція суперовуляції - овуляція декількох зрілих яйцеклітин, здатних до запліднення поза організмом.

В даний час гонадотропний рилізинг-фактор, зокрема трипторелин, широко застосовують в цілях підвищення ефективності програми ЕКЗ. Використання триптореліну дозволяє підвищити відсоток настання вагітності більш ніж в 2 рази. Для стимуляції овуляції при ЕКЗ трипторелин вводять по двох протоколах - довгому і ультрадлінному. Відповідно до першого препарат вводять одноразово на 2-3-й день менструального циклу. При цьому рівень статевих гормонів в крові знижується протягом всього декількох днів.

Ультрадлінний протокол використовують для лікування безпліддя, що розвинувся внаслідок ендометріозу. В цьому випадку трипторелин вводять кожні 28 днів протягом 3 міс, а потім повторюють схему довгого протоколу.

Застосування триптореліну дозволяє також уникнути передчасної спонтанної лютеинизации стимульованих фолікулів, що підвищує ефективність програми ЕКО в цілому.

Дифереліну і рак передміхурової залози

Рак передміхурової залози є одним з найбільш поширених злоякісних новоутворень у чоловіків у віці старше 50 років. У зв'язку зі збільшенням частки чоловіків похилого віку в 2000 р очікується зростання числа випадків смерті від раку передміхурової залози на 37% в порівнянні з 1990 р В США щорічно діагностують більш 300 тис. Нових випадків захворювання, а понад 44 тис. Чоловіків помирає від нього.

В Україні число вперше виявлених випадків раку передміхурової залози в період 1986-1995 рр. зросла на 70%, а з 1988 по 1992 р поширеність захворювання збільшилася з 16,3 до 20,2 на 100 тис. чоловічого населення (Возіанов А.Ф., Резніков О.Г., 1999).

Розвиток раку передміхурової залози пов'язують з гормональними змінами у чоловіків похилого віку, зокрема з високим рівнем тестостерону (чоловічого статевого гормону) - близько 70% клітин пухлини передміхурової залози є гормонзавісімих.

Оскільки зростання пухлини стимулюється тестостероном, лікування захворювання засноване на придушенні його секреції. З цією метою протягом більш ніж 40 років застосовують хірургічну кастрацію або введення естрогенів. В останні роки в якості альтернативи хірургічної кастрації з високою ефективністю використовують аналоги гонадотропного рилізинг-фактора, які викликають «медикаментозну кастрацію». Так, застосування триптореліну один раз в 28 днів забезпечує зниження концентрації тестостерону в крові до рівня, який зазвичай спостерігається після хірургічного видалення яєчок (менше 1 нг / мл).

дослідження тривають

В даний час вчені фірми «Бофур Іпсен» ведуть активні дослідження, спрямовані на створення гормональних лікарських препаратів пролонгованої дії, які будуть ефективні протягом 2-3 міс. Це зробить застосування препарату зручнішим і знизить вартість курсу терапії гормональних хронічних захворювань.

Публікація підготовлена за матеріалами,
наданим представництвом
фірми «Бофур Іпсен» в Україні
м. Київ, вул. Шовковична, 36/7, к. 8,
тел. / факс: (044) 293-41-55