Аналіз безпеки протитуберкульозних препаратів

Туберкульоз - серйозна медико-біологічна і соціальна проблема багатьох країн світу. У Європі ситуація з захворюваністю цієї інфекційною патологією більшою мірою кримінальна пандемії, і в 2006 р зареєстрували 433 261 новий випадок туберкульозу і 62 197 випадків смерті внаслідок цього захворювання - це близько 7 смертей на годину. За оцінками ВООЗ в європейському регіоні понад 70% нових випадків захворювання припадає на Казахстан, Румунію, Росію, Туреччину, Україну і Узбекистан. Ситуація практично не змінилася, а за деякими показниками навіть погіршилася в порівнянні з 2005 р, коли директор Європейського регіонального бюро ВООЗ направив лист всім державам-членам з попередженням про виникнення надзвичайної ситуації у зв'язку з поширенням туберкульозу в регіоні ( www.who.int ).

Епідеміологічна ситуація з туберкульозом в Україні залишається вкрай складною. Згідно з попередніми статистичними даними за 2006-2007 рр. захворюваність усіма формами туберкульозу склала 79,8 на 100 тис. населення ( www.ifp.kiev.ua ). В останні роки частіше діагностують важкі деструктивні форми туберкульозу, що свідчить про несвоєчасну, пізню діагностику з причин, які лежать в основному поза компетенцією лікарів. Високі показники захворюваності на туберкульоз в чому є наслідком низького економічного, освітнього і культурного рівня життя значної частини населення, його соціальної незахищеності. Поширеність туберкульозу в Україні обумовлена ​​і процесами міграції, в тому числі нелегальної, адже, як відомо, це явище пов'язане з відсутністю належного диспансерного спостереження і медичного обслуговування (Фещенко Ю.І., Черенько С.О., 2007).

Цілком очевидно, що фармакотерапія та профілактика туберкульозу вимагають своєчасного і правильного застосування найбільш ефективних і безпечних лікарських засобів.

Існують особливості лікування туберкульозу, що роблять істотний вплив на його результативність, серед яких особливе місце займають наступні (Чуканов В.І., Камінська Г.О., Лівчане Е., 2004; наказ МОЗ України від 09.06.2006 р .; WHO, 2003 ):

• тривалість лікування - мінімум 6 міс, 24 міс в разі хіміорезистентного туберкульозу;
• комбіноване лікування - мінімум 4 протитуберкульозних препарату в інтенсивній фазі (2 міс) і 2 препарати в підтримуючій фазі (4 міс), для хіміорезистентного туберкульозу - 5-6 препаратів протягом 6 міс в інтенсивній фазі і 4 препарату протягом 18 міс у підтримуючій фазі ;
• обмежена кількість протитуберкульозних ЛЗ: 5 протитуберкульозних ЛЗ I ряду для лікування нових випадків і 6 препаратів II ряду для терапії повторних випадків захворювання;
• розвиток резистентності мікобактерій туберкульозу до хіміопрепаратів.

Проведення хіміотерапії будь-якого захворювання, в тому числі і туберкульозу, на жаль, призводить до виникнення ПР, особливо при комбінованому застосуванні ЛЗ, коли, до того ж, важко виявити причинно-наслідковий зв'язок між ПР і конкретним препаратом або декількома ЛЗ.

Група протитуберкульозних ЛЗ представлена природними і напівсинтетичних сполуками, загальною властивістю яких є активність відносно мікобактерій туберкульозу (M. tuberculosis). Відповідно до загальноприйнятої класифікації протитуберкульозні ЛЗ ділять на препарати I і II ряду:

- препарати I ряду (основні) - ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, стрептоміцин, етамбутол;

- препарати II ряду (резервні) - офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, канаміцин, амікацин, капреоміцин, етіонамід, протіонамід, тиоацетазон, парааміносаліцилова кислота (ПАСК), циклосерин, рифабутин (наказ МОЗ України від 09.06.2006 р .; WHO, 2003).

Така класифікація обумовлена ​​відмінностями в активності і токсичності протитуберкульозних ЛЗ. Препарати I ряду поєднують високу активність проти M. tuberculosis і помірну токсичність. Препарати II ряду характеризуються чи меншою активністю, або більш високою токсичністю, або тим і іншим одночасно. Препарати I ряду застосовують для лікування пацієнтів з вперше виявленим туберкульозом, II ряду - при неефективності або поганої переносимості основних протитуберкульозних ЛЗ (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 2002).

За даними Центру моніторингу ПР ЛЗ при ВООЗ (2007) серед протитуберкульозних монопрепаратов по частоті виникнення ПР у світі домінують препарати ізоніазиду - 29,2%, рифампіцину - 26,7%, капреоміцину - 17,1%, етамбутолу - 10,2%. Менше 10% ПР були відзначені при застосуванні піразинаміду - 9,8%, аміносаліцилової кислоти - 2,2%, рифабутину - 2,1% і комбінованих ЛЗ.

В Україні, згідно з даними Державного фармакологічного центру МОЗ України, на протитуберкульозні ЛЗ доводиться 2,5% всіх випадків ПР ЛЗ при медичному застосуванні. Слід зазначити, що найбільш часто їх виявляли при застосуванні піразинаміду (монопрепарат - 33,1%), рифампіцину (монопрепарат - 24,9%), ізоніазиду (монопрепарат - 13,5%), Протіонамід - 6,5%, етамбутолу - 5 , 8%, етіонаміду - 2,6%.

Таким чином, як в світі, так і в Україні найбільш часто ПР виникали при застосуванні протитуберкульозних ЛЗ І ряду, що може бути пов'язано з їх широким використанням.

ПР протитуберкульозних ЛЗ розвиваються в середньому у 10-15% пацієнтів. Приблизно в 4% випадків через розвиток ПР від подальшого застосування цих препаратів доводиться відмовитися. При використанні стандартних курсів хіміотерапії ПР протитуберкульозних ЛЗ особливо часто виникають в перші 2 міс, а в подальшому ймовірність їх розвитку знижується (Чуканов В.І., 2001).

ПР протитуберкульозних ЛЗ можуть проявлятися в двох формах: алергічної і токсичної. Іноді розмежувати такі реакції дуже складно, тоді ПР відносять до токсико-алергічний. Це поділ носить умовний характер, але досить зручно для визначення методів профілактики і лікування проявів ПР. Окремо виділяють дисбактеріоз і його наслідки.

Найбільш часто в світі повідомляється про ПР алергічного генезу. Така ж ситуація характерна і для України. За 1996-2007 рр. серед загальної кількості ПР, що виникли при медичному застосуванні протитуберкульозних ЛЗ, 46,4% - алергічного генезу, які проявлялися змінами шкіри і її похідних (70,6%), алергічними реакціями (24,4%), лихоманкою, гіпертермічним синдромом (5, 6%), набряк Квінке (0,2%), анафілактичним шоком (0,12%), анафилактической реакцією (0,04%). Слід підкреслити, що алергологічний анамнез був обтяжений тільки у 5,8% пацієнтів.

Незалежно від хімічної природи протитуберкульозних ЛЗ, ПР алергічного походження однотипні і рідко виникають протягом першого тижня прийому препаратів, зазвичай - через 2-4 тижні. Найчастіше вони проявляються свербінням шкіри, висипом, ринітом, підвищенням температури тіла, бронхоспазмом, рідко - набряк Квінке, ще рідше - анафілактичним шоком. Алергічні реакції рідко зустрічаються при застосуванні ізоніазиду, рифампіцину, етамбутолу у порівнянні зі стрептоміцином і тіоацетозоном. Однак, з огляду на специфіку лікування туберкульозу, визначити, яке саме з призначаються протитуберкульозних ЛЗ спричинило виникнення ПР, досить складно. Дуже рідко алергічні реакції розвиваються одночасно до всіх препаратів стандартної схеми лікування (www.afew.org).

У табл. 1 представлені стандартні підходи до поступового відновлення прийому протитуберкульозних ЛЗ після розвитку ПР (Харріс Е.Д., Махер Д., Грехем С., 2004).

Таблиця 1

Поновлення протитуберкульозної терапії після виникнення ПР

препарати
(в послідовності)Імовірність того, що препарат є причиною ПРДень 1День 2День 3

Ізоніазид Найменш ймовірно 50-100 мг 300 мг 300 мг Рифампіцин? 75 мг 300 мг Повна доза Піразинамід? 250 мг 1 г Повна доза Етамбутол? 100 мг 500 мг Повна доза Стрептоміцин Найбільш ймовірно 125 мг 500 мг Повна доза

По можливості під час відновлення терапії хворий повинен отримувати два протитуберкульозних ЛЗ, якими він раніше нелікувався. Сенс такої тактики відновлення лікування - в спробі визначити, який препарат викликав ПР (Харріс Е.Д., Махер Д., Грехем С., 2004).

Іноді у хворих розвивається гіперчутливість до двох найбільш активним протитуберкульозних препаратів - ізоніазиду і рифампіцину. Лікування цими ЛЗ є наріжним каменем короткого курсу хіміотерапії. Якщо у хворого на туберкульоз без ВІЛ-інфекції розвивається реакція (але не важка) на ізоніазид або рифампіцин, можна спробувати здійснити десенсибілізацію (ступеневу нарощування дози до повної, наприклад, за 10 днів на одну десяту кожен день). Процедура десенсибілізації досить складна, її слід здійснювати тільки в спеціалізованих центрах (Харріс Е. Д., Махер Д., Грехем С., 2004). У зв'язку з вищевикладеним виникають наступні питання: чи завжди розвиток алергічних ПР пов'язане лише із застосуванням протитуберкульозних ЛЗ? Чи може туберкульозний процес обумовлювати виникнення алергічних реакцій? На ці питання ми попросили відповісти Світлану Черенько, доктора медичних наук, професора, завідуючу відділенням фтизіатрії Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України:

- Розвиток алергічних реакцій може бути пов'язано із застосуванням як протитуберкульозних, так і інших препаратів (вітамінів, гепатопротекторів). Туберкульозний процес не має відношення до виникнення алергічних реакцій, навпаки, імунна відповідь при туберкульозі опосередкований клітинними реакціями сповільненого типу, тоді як при алергічних захворюваннях активовані імунні реакції негайного типу. Ми найчастіше відзначаємо алергічні реакції на протитуберкульозні ЛЗ у пацієнтів з алергією на ліки в анамнезі або токсико-алергічні ПР - у пацієнтів з порушенням функції печінки внаслідок різних причин. За нашими спостереженнями і на думку інших авторів, такі реакції виникають в перші тижні лікування. Попередити розвиток алергічних і токсико-алергічних реакцій допомагає одночасне призначення кортикостероїдів протягом першого місяця протитуберкульозної терапії, дезінтоксикаційна терапія з використанням реосорбілакту, введення 5% глюкози з аскорбіновою кислотою, призначення гепатопротекторів пацієнтам з високим ризиком виникнення побічних гепатотоксичних реакцій.

ПР токсичного генезу обумовлені виборчим впливом протитуберкульозних ЛЗ на функцію різних органів і систем організму. На відміну від алергічних ПР клінічні прояви токсичних реакцій в значній мірі залежать від дози препарату, що застосовується і вихідного функціонального стану органів і систем, відповідальних за його метаболізм (Чуканов В.І., 2001). Найбільш часто битий орган - печінку, так як в ній здійснюється інактивація всіх протитуберкульозних ЛЗ. В цілому всі токсичні ПР цих препаратів можна розділити на нейротоксические, гепатотоксичні, нефротоксичні та гематотоксичних.

Крім загального токсичної дії, багато протитуберкульозні ЛЗ мають специфічні ефектами. Так, препарати групи аміноглікозидів (стрептоміцин, канаміцин, амікацин, капреоміцин) обумовлюють ураження слухового нерва (VIII пара), етамбутол іноді погіршує функцію зорового аналізатора, ПАСК викликає виражене подразнення слизової оболонки шлунка і кишечника, ізольовану еозинофілію, піразинамід - гиперурикемию і порушення тромбоцитарного паростка кровотворення.

Крім двох основних типів за походженням, ПР діляться на переборні і непереборні (www.sitedf.ru). Переборні ПР можуть бути повністю ліквідовані або значно ослаблені за допомогою різних коригуючих засобів. Вони не вимагають припинення курсу лікування. До непереборним реакцій відносяться клінічно виражені ПР, які не піддаються лікувальним впливам (втрата зору, слуху і т.д.). При їх виникненні подальше застосування препаратів, що викликають ці ПР, практично неможливо.

Слід зазначити, що вираженість ПР протитуберкульозних ЛЗ залежить від безлічі факторів. Особлива обережність необхідна при лікуванні хворих груп ризику: люди похилого віку, хворі з надмірною масою тіла, з хронічними захворюваннями нирок або печінки, зі схильністю до алергічних реакцій, а також хворі на хронічний алкоголізм. Багато препаратів, зокрема рифампіцин, протионамид, стрептоміцин, етамбутол і фторхінолони, не можна застосовувати в період вагітності через можливе шкідливої ​​дії на плід, особливо в ранні терміни. Слід також враховувати здатність деяких протитуберкульозних ЛЗ проникати в материнське молоко, що згодом може привести до виникнення ПР у дитини (Богадельнікова І.В., Перельман М.І., 1997).

Одним з факторів ризику, що обумовлює виникнення ПР при проведенні хіміотерапії, є розвиток полигиповитаминоза при активному туберкульозі. При цьому виникає дефіцит і дисбаланс в обміні більшості вітамінів групи В: В1 (тіамін), В2 (рибофлавін), В3 (пантотенова кислота), В6 (піридоксин) і ін., А також вітаміну С (аскорбінова кислота), жиророзчинних вітамінів А і Е. При поліхіміотерапії посилюється вихідний дефіцит вітаміну В1, в основному за рахунок його біологічно активної форми - тіаміндифосфату (кокарбоксилаза), а також С, Е і а - основних компонентів антиоксидантної системи (s-laboratory.narod.ru).

Далі ми зупинимося на ПР, які виникають при використанні протитуберкульозних ЛЗ І ряду, основні відомості про їх лікуванні представлені в табл. 2.

Таблиця 2

Oсновной тактичні принципи при ПР протитуберкульозних ЛЗ

Менш серйозні? Продовжувати прийом протитуберкульозних ЛЗ, перевірити їх дози Втрата апетиту, нудота, біль в животі Піразинамід, рифампіцин Приймати ЛЗ з невеликою кількістю їжі або перед сном Біль в суглобах, м'язах Піразинамід Приймати ацетилсаліцилову кислоту, алопуринол Підвищення рівня трансаміназ Рифампіцин, ізоніазид,
піразинамід У разі, якщо рівень трансаміназ ненормалізується через місяць лікування, слід застосовувати одночасно з ними гепатопротектори, жовчогінні засоби Прояви периферичноїнейропатії Ізоніазид Приймати піридоксин (вітамін В6), 100 мг щодня Помаранчевий / червоний колір сечі, поту, слини Рифампіцин Пацієнтів необхідно попередити перед початком лікування, що така ПР неминуча, вона виникає у всіх пацієнтів і безпечна Сверблячка, висипання на шкірі Стрептоміцин, ізоніазид, рифампіцин, піразинамід Призупинити застосування проти туберкульозних ЛЗ Скасувати їх при значній вираженості ПР Ототоксичність Стрептоміцин Припинити прийом стрептоміцину, призначити етамбутол Запаморочення, ністагм, хитка хода Стрептоміцин Припинити прийом стрептоміцину, призначити етамбутол Жовтуха, гепатит Ізоніазид, рифампіцин, піразинамід Скасувати протитуберкульозні ЛЗ, контролювати рівень трансаміназ і білірубіну Підозра на гостру печінкову недостатність Більшість протитуберкульозних ЛЗ Скасувати протитуберкульозні ЛЗ, контролювати рівень трансу наз і білірубіну Порушення зору Етамбутол Припинити прийом етамбутолу Шок, пурпура, гостра ниркова недостатність Рифампіцин Припинити прийом рифампіцину

ізоніазид

Застосування ізоніазиду може супроводжуватися такими найбільш значущими ПР, як нейротоксичність і гепатотоксичність, які виникають приблизно у 1% пацієнтів відповідно (www.paco.net). Також його застосування може супроводжуватися гематотоксичних, ендокринними порушеннями, реакціями гіперчутливості (Рахімов К.Д., Пальгова Л.К., Альонова А.Х. і співавт., 2004).

• Нейротоксичність.

Фактори ризику: пацієнти - «повільні» ацетилятори; неповноцінне харчування, що веде до дефіциту маси тіла; період вагітності, алкоголізм; цукровий діабет, епілепсія, важкі психози, уремія; захворювання нервової системи; ВІЛ-інфекція (50% хворих на ВІЛ / СНІД є хворими на туберкульоз, як правило, у важкій формі).

• Гепатотоксичность: у 10-20% пацієнтів виявляється тимчасовим безсимптомним підвищенням активності трансаміназ. У рідкісних випадках розвивається гепатит (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 2002).

Рідше застосування ізоніазиду супроводжується виникненням наступних ПР:

• Запаморочення - за рахунок судінорозшірювальної Дії ізонікотіновоїкіслоті, что утворюється в процесі ацетілювання ізоніазиду в печінці;
• Реакції гіперчутлівості - лихоманка, гріпоподібній синдром, висип, еозінофілія, артропатія, панкреатит;
• гематотоксичность - сидеробластна пірідоксіндефіцітная анемія, іноді тромбоцітопенія, агранулоцитоз;
• ендокринні порушення - гінекомастія, дисменорея, кушингоїд, підвищення рівня глюкози в крові; підвищення артеріального тиску з подальшим збільшенням ішемії міокарда у осіб похилого віку внаслідок стимуляції кори надниркових залоз;
• тератогенность - проникаючи через плацентарний бар'єр, ізоніазид може викликати міеломенінгоцеле, гипоспадию, геморагічний синдром (внаслідок гіповітамінозу К), затримку психомоторного розвитку плода.

рИФАМПІЦИН

Застосування рифампіцину найчастіше супроводжується розвитком ПР з боку печінки (у 2% пацієнтів розвиваються гепатотоксичні реакції, у 14% пацієнтів спостерігають транзиторне підвищення рівня трансаміназ і білірубіну в сироватці крові) (Чуканов В.І., Камінська Г.О., Лівчане Е. , 2004; Gliman AG et al., 1990).

Фактори ризику: алкоголізм, захворювання печінки, поєднання з іншими гепатотоксичними препаратами, індукторами ферментів, в тому числі ізоніазидом. Так, ризик розвитку гепатиту підвищується у хворих, які приймають одночасно ізоніазид і рифампіцин. При цьому гепатит виникає в 5-8% випадків, тоді як при монотерапії ізоніазидом розвиток гепатиту відзначають в 1,2% випадків, при монотерапії рифампіцином - 0,3% (рисунок) (Чуканов В.І., 2001; www.gutaclinic.ru ).

Малюнок. Частота розвитку гепатиту (%) при монотерапії ізоніазидом і рифампіцином, а також при комплексній терапії

Рідше при медичному застосуванні рифампіцину виникають такі ПР:

• алергічні Реакції;
• гематологічні реакції: тромбоцитопенічна пурпура (іноді з кровотечею при интермиттирующей терапії); нейтропенія (частіше у пацієнтів, які отримують рифампіцин в комбінації з пиразинамидом і ізоніазидом), гемолітична анемія;
• грипоподібнийсиндром: головний біль, лихоманка, біль в кістках, артралгія, міалгія (частіше розвиваються при нерегулярному прийомі, при поновленні прийому препарату після перерви в лікуванні);
• нефротоксичність: оборотна ниркова недостатність, частіше в асоціації з гепатоцелюлярну порушеннями;
• забарвлення сечі, слини і слізної рідини в оранжево-червоний колір (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 2002);
• тератогенность.

піразинамід

ПР при застосуванні піразинаміду відзначають у 1-10% пацієнтів (www.umm.edu). Піразинамід не рекомендується призначати при важких захворюваннях нирок, печінки, подагрі, порушеннях з боку травного тракту, гіпотиреозі, епілепсії, психозі. Виявляють такі ПР:

• диспепсичні явища - найчастіше нудота і блювота;
• гепатотоксичность - важкі реакції при застосуванні звичайних доз (навіть при поєднанні з ізоніазидом і рифампіцином) зустрічаються рідко;
• нефротоксичність - інтерстиціальний нефрит та ін .;
• гіперурикемія - відзначають у 25% пацієнтів, що приймають піразинамід ( patients.uptodate.com );
• гематотоксичность - тромбоцитопенія, сидеробластна анемія з еритроїдної гіперплазію (Рахімов К.Д., Пальгова Л.К., Альонова А.Х. і співавт., 2004).

етамбутол

При застосуванні етамбутолу можуть відзначати нейротоксичность. Найбільш клінічно значущої потенційної ПР є неврит зорового нерва, який може виникнути навіть за умови призначення цього препарату в звичайних терапевтичних дозах.

Також застосування етамбутолу може супроводжуватися виникненням реакцій гіперчутливості і диспептичних розладів (Рахімов К.Д., Пальгова Л.К., Альонова А.Х. і співавт., 2004).

СТРЕПТОМІЦИН

ПР при застосуванні стрептоміцину відзначають в 10-20% випадків. Найбільш часто може супроводжуватися проявом його нефротоксичних і нейротоксических властивостей (humbio.ru).

• Нефротоксичность: поширеність таких реакцій становить 5-25% і варіює залежно від особливостей пацієнта, вибору препарату та режимів дозування ( www.antibiotic.ru ), Проте в порівнянні з іншими широко вживаними аміноглікозидами (наприклад гентаміцином) стрептоміцин рідше надає нефротоксичну дію, причому зазвичай розвивається неолігуріческая гостра ниркова недостатність ( www.humbio.ru ).

Фактори ризику: низький артеріальний тиск, дегідратація, гіпокаліємія, одночасне або попереднє застосування петльових діуретиків (фуросеміду, кислоти етакриновою), інших нефротоксичних препаратів (цефалоспоринів, ванкоміцину, амфотерицину В), похилий вік пацієнта, захворювання печінки, печінкова недостатність. До особливо насторожує факторів ризику слід віднести захворювання нирок і ниркову недостатність. Нейротоксичність: препарату властиво ото і вестібулотоксіческое дію. Ці ПР є наслідком часом незворотних порушень структури і функції волоскових клітин і еферентних волокон VIII пари черепних нервів в результаті взаємодії стрептоміцину з фосфоінозитидів клітинних мембран структур внутрішнього вуха (Скакун М. Н., Посохова К.А., 2003; Харкевич Д.А. , 2004).

Як же підвищити комплаентность хворих при досить тривалому лікуванні, особливо в разі розвитку ПР? Про це, а також про способи підвищення безпеки протитуберкульозної терапії розповів Юрій Фещенко, доктор медичних наук, професор, академік АМН України, лауреат Державної премії України в галузі науки і техніки, лауреат премії ім. Ф.Г. Яновського НАН України, заслужений діяч науки і техніки України, головний пульмонолог і фтизіатр МОЗ України, директор Інституту пульмонології і фтизіатрії ім. Ф.Г. Яновського АМН України, завідувач відділом пульмонології:

- Як відомо, більшість ЛЗ може надавати не тільки терапевтичне, але і негативний вплив на організм людини, і протитуберкульозні препарати в цьому сенсі не є винятком. Слід також враховувати, що дорослий пацієнт з туберкульозом, як правило, вже має і іншу супутню патологію (захворювання серцево-судинної системи, органів травлення, печінки, нирок і ін.), Наявність якої обумовлює підвищення ризику прояви токсичної дії препаратів. Тому лікування пацієнтів з туберкульозом практично завжди є комплексним: крім власне протитуберкульозної терапії, хворим призначають гепатопротектори, дезінтоксикаційну кошти, вітамінотерапію і ін. У випадках непереносимості, прояви серйозних ПР того чи іншого протитуберкульозного ЛЗ або протипоказань до його застосування лікарі індивідуально підбирають хворому альтернативне лікування. Таким чином, існування стандартів терапії зовсім не виключає індивідуального підходу до лікування кожного пацієнта, і в кінцевому підсумку останнє слово завжди залишається за лікарем-фтизіатром. n

Ю.І. Фещенко, С.А. Черенько (Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України), В.І. Петренко (Комітет з питань протидії ВІЛ-інфекції / СНІДу та іншим соціально небезпечним хворобам МОЗ України, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця), В.І. Мальцев, А.П. Вікторов, Е.В. Матвєєва, І.А. Логвина, В.П. Яйченя (Державний фармакологічний центр МОЗ України)

Стаття публікується в скороченому вигляді