Український шлях до європейських стандартів: застосування фенобарбіталу

1. Історія застосування
2. оборот фенобарбіталу
3. Показання до застосування препаратів, що містять фенобарбітал, в розвинених країнах
4. Споживання препаратів, що містять фенобарбітал
5. споживання фенобарбіталу в Україні
6. підсумки

Історія застосування

Фенобарбітал - протиепілептичний лікарський засіб, яке є похідним барбітурової кислоти. Фенобарбітал пригнічує активність рухових зон кори і підкірки головного мозку, підвищує вміст в центральній нервовій системі ендогенного гальмівного медіатора гамма-аміномасляної кислоти, зменшує вираженість збудливої ​​дії на центральну нервову систему амінокислот (глютамат, аспартату).

Вперше фенобарбітал випустила в продаж компанія «Bayer» в 1912 р під торговою назвою Luminal®. Препарат був синтезований німецьким хіміком Емілем Фішером (Emil Fischer) в 1904 р, через 2 роки після синтезу першого барбітурату - барбитала.

Luminal® залишався загальноприйнятим седативним і снодійним засобом аж до появи бензодіазепінів в 1950-х роках. Препарат також є першим антиконвульсантом, який протягом декількох десятиліть був основою лікування епілепсії.

Інтенсивний пошук менш седативних протиепілептичних препаратів призвів до появи фенітоїну в 1938 р, а потім і серії інших засобів, які називаються «старими» протиепілептичнимипрепаратами, - примідон, етосуксимід, карбамазепін і вальпроат натрію.

Багато «старі» протиепілептичні препарати, в тому числі і фенобарбітал, є ензимами ферменту цитохрому Р450 і тому можуть значно знижувати рівень лікарських засобів в сироватці крові, включаючи інші протиепілептичні препарати, які метаболізуються одними і тими ж ферментами. Наприклад, фенобарбітал знижує концентрацію в сироватці крові фенітоїну, карбамазепіну, етосуксимід, вальпроату натрію, ламотриджину, фелбамату, топирамата, зонісамід і тіагабін, а також ліпідрастворімих препаратів, таких як варфарин, оральні контрацептиви, статеві гормони, вітаміни та кортикостероїди.

В період активного використання «великої четвірки» протиепілептичних препаратів - фенобарбіталу, примідону, карбамазепіну і фенітоїну - дизайни клінічних досліджень тільки починали розвиватися і стандартизований, тому результати багатьох з них були визнані помилковими або недостатньо підтвердженими. Для задоволення потреби в даних про оптимальний лікуванні протиепілептичними препаратами було проведено велике багатоцентрове клінічне дослідження по вивченню застосування фенобарбіталу, примідону, карбамазепіну і фенітоїну у більш ніж 600 пацієнтів з частковими і вторинними генералізованими тоніко-клонічними судомами (великими судорожними припадками). Пацієнтів спостерігали протягом 2 років або до періоду, коли лікування не купировало їх припадки або викликало неприйнятні побічні ефекти.

Карбамазепін та фенітоїн надали більш позитивні результати, ніж примидон. Фенобарбітал виявився також більш ефективним в купировании судом, ніж примидон, але менш ефективним, ніж перші 2 препарату. Менше 40% пацієнтів досягли контролю над судомами протягом 12 міс - це був показник, який можна порівняти з попередніми дослідженнями, і автори прийшли до висновку, що карбамазепін і фенітоїн є кращими варіантами початкового протиепілептичного лікування в цій групі пацієнтів.

У двох наступних відкритих клінічних дослідженнях, проведених у Великобританії, не виявлено відмінностей в ефективності фенобарбіталу в порівнянні з фенітоїном, карбамазепіном і вальпроатом натрію. Однак учасники з більшою ймовірністю припиняли прийом фенобарбіталу, ніж інших препаратів, через розвиток побічних ефектів.

У наступні роки заклопотаність з приводу когнітивних і поведінкових побічних ефектів фенобарбіталу привела до зниження частоти його застосування в розвинених країнах, і саме карбамазепін став золотим стандартом серед «старих» протиепілептичних препаратів.

Застосування барбітуратів як седативних / снодійних засобів в значній мірі з часом було замінено препаратами бензодиазепиновой групи.

оборот фенобарбіталу

Психотропні речовини, до яких відноситься фенобарбітал, знаходяться під міжнародним контролем відповідно до Конвенції Організації Об'єднаних Націй (ООН) про психотропні речовини 1971 року ( Тисяча дев'ятсот сімдесят один United Nations Convention on Psychotropic Substances ) І Конвенцією ООН про боротьбу з незаконним обігом наркотичних засобів і психотропних речовин (включаючи контроль за прекурсорами); 1988 г. ( United Nations Convention against Illicit Traffic in Narcotic Drugs and Psychotropic Substances introducing control on precursors ). Метою цих Конвенцій є контроль і обмеження використання цих речовин в медичних і наукових цілях, щоб уникнути зловживання ними і зведення до мінімуму ризиків для громадської охорони здоров'я.

В рамках свого внутрішнього законодавства деякі держави - члени ЄС проводять відмінність між наркотичними і психотропними речовинами. Інші об'єднують їх в загальний список, який заснований на рівні медичного застосування або потенційної шкоди.

У додатку до Конвенції ООН 1971 р психотропні речовини класифікуються за 4 списками. Фенобарбітал відноситься до IV списку (Речовини, які можуть загрожувати зловживання; незначну загрозу для здоров'я населення з високою терапевтичною цінністю, такі як транквілізатори, анальгетики, наркотики, включаючи аллобарбітал, діазепам, лоразепам, фенобарбітал, темазепам).

Практика споживання в Україні лікарських засобів, що містять фенобарбітал, йде в розріз з практикою розвинених країн світу і містить ряд серйозних ризиків для громадської охорони здоров'я

Показання до застосування препаратів, що містять фенобарбітал, в розвинених країнах

Фенобарбітал, який знаходиться в даний час під міжнародним контролем, включений в Перелік основних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров'я (WHO Model list of essential medicines) і рекомендується в якості антиконвульсанта при лікуванні епілепсії в країнах, що розвиваються.

Препаратами першої лінії для лікування епілептичного статусу в розвинених країнах є бензодіазепіни, такі як лоразепам або діазепам. Якщо вони неефективні, тоді можна застосовувати фенітоїн. Фенобарбітал є альтернативою в США, але використовується тільки в якості третьої лінії терапії в Великобританії.

Перше застосування барбітуратів як седативних / снодійних засобів більше не рекомендується в розвинених країнах через їх побічних реакцій і ризику розвитку залежності. З'єднання тривалої дії, такі як фенобарбітал, використовуються для лікування епілепсії та інших типів судом. Фенобарбітал може використовуватися при лікуванні абстинентів симптомів у новонароджених, у матерів яких відзначали множинну залежність в період вагітності.

Фенобарбітал також є препаратом вибору для лікування синдрому абстиненції новонароджених у випадках комбінованої або бензодиазепиновой залежності. Барбітурати, зокрема, використовуються в ін'єкціях для евтаназії в США і в якості так званої сироватки правди (тіопентал).

Споживання препаратів, що містять фенобарбітал

Застосування фенобарбіталу в світі значно зменшилася за останні 10 років згідно з доповіддю Міжнародного комітету з контролю за наркотиками ООН (UN International Narcotics Control Board) «Доступність лікарських засобів, контрольованих на міжнародному рівні» за 2016 г. ( «Availability of Internationally Controlled Drugs» ).

Глобальне виробництво фенобарбіталу, яке коливалося між 7,1 млрд S-DDD (встановлена добова доза для статистичних цілей - Defined daily doses for statistical purposes) і 9,7 млрд S-DDD в період 2004-2012 рр., Досягло рекордного мінімуму в 3 0 млрд S-DDD в 2013 р Це зниження можна пояснити головним чином значним скороченням виробництва фенобарбіталу в Китаї - одному зі світових лідерів по його виробництву.

У 2013 р Китай, Угорщина, Індія і Швейцарія (в порядку убування) разом становили 89% загального обсягу експорту в більш ніж 120 країн світу. Основними імпортерами були Росія, Україна і США.

У період між 2004 і 2013 р глобальне споживання фенобарбіталу, розраховане в S-DDD на 1000 жителів на добу, скоротилася майже на 30% з досить значними регіональними відмінностями (малюнок). Розрахунок заснований на порівнянні 3-річних середніх значень за 2004-2006 і 2011-2013 рр. Середнє споживання в період 2004-2006 рр. склало 2,18 S-DDD на 1000 жителів на добу, а в період 2011-2013 рр. - 1,54.

малюнок

Споживання фенобарбіталу по регіонах в період 2004-2006 та 2011-2013 рр.

В Європейському регіоні та Америці (Північної і Південної) все ще зберігається найвищий рівень споживання фенобарбіталу в порівнянні з іншими країнами світу. Однак споживання фенобарбіталу в Європі скоротилося на 51%, а в Північній і Південній Америці -тільки на 2%. Серед всіх європейських країн найбільше скорочення відзначено відповідно в Литві, Угорщині та Греції. Тим часом, споживання фенобарбіталу в Азії і Африці також скоротилося на 25%. Незважаючи на ці відмінності в тенденціях, регіональний розподіл глобального споживання фенобарбіталу залишалося незмінним протягом усього періоду 2004-2013 рр. з лідируючими позиціями Європи і Америки.

В Європейському регіоні найвищі показники споживання зафіксовані для таких країн, як Україна, Болгарія, Латвія і Росія.

споживання
фенобарбіталу в Україні

Оборот фенобарбіталу в Україні згідно з постановою Кабінету Міністрів України (КМУ) від 06.05.2000 р № 770 «Про затвердження переліку наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів» відноситься до списку № 2 Таблиці III психотропних речовин, обіг яких обмежено і стосовно яких допускаються виключення деяких заходів контролю. Препарати, що містять фенобарбітал, застосовуються за призначенням лікаря і відпускаються за рецептом.

Гранично допустима кількість фенобарбіталу згідно з постановою КМУ від 10.10.2007 р № 1203 «Про затвердження гранично допустимої кількості наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів, що містяться в препаратах» складає в одиниці дози: для неподільних або дозованих лікарських форм 20 мг, для недозованих форм - 20 мг / мл.

Препарати, що містять фенобарбітал, в Україні представлені в 2 групах відповідно до АТС-класифікації:

• N03A - протиепілептичні засоби;
• N05C - снодійні та седативні препарати.

У загальному обсязі споживання * протиепілептичних препаратів частка лікарських засобів, що містять фенобарбітал (N03A A02), за підсумками 2016 р склала 0,6%. А серед снодійних та седативних засобів питома вага комбінованих препаратів барбітуратів (N05C B02) склав 40%.

З усіх лікарських засобів, що містять фенобарбітал, в натуральному вираженні в формі крапель випускається 82,4%, а в таблетованій формі - 17,6%. У грошовому вираженні ці показники становлять 69,8 і 30,2% відповідно.

Все протиепілептичні препарати, що містять фенобарбітал, є строго рецептурними. Однак серед седативних і снодійних лікарських засобів частка рецептурних становить всього лише 9% в натуральному і 25% в грошовому вираженні. Решта ж можна купити без рецепта. При цьому варто відзначити, що практика відпуску препаратів, що містять фенобарбітал, без рецепта в розвинених країнах, на відміну від України, відсутня.

Навіть для препаратів одного виробника, наприклад, німецької фармацевтичної компанії «Krewel Meuselbach GmbН», відзначені відмінності. Для українського ринку компанія виробляє препарат Валокордін®, до складу якого входить фенобарбітал. У свою чергу, для європейського ринку виробник випускає препарат Valocordin®-Diazepam, який не містить фенобарбіталу, а його діючою речовиною є діазепам. Різниця можна пояснити тим, що в Європейському Союзі в якості седативних / снодійних засобів барбітурати вже не застосовуються, поступившись місцем бензодеазепінам, до яких і відноситься діазепам.

підсумки

Фенобарбітал довгий час заслужено займав лідируючі позиції на світовому фармацевтичному ринку. Однак розвиток медицини і фармації дало початок розробці нових класів лікарських засобів, які є не менш ефективними, ніж барбітурати, але викликають меншу кількість серйозних побічних ефектів. Світова практика в даний час рекомендує застосування препаратів, що містять фенобарбітал, тільки для лікування епілепсії, однак не в якості седативного / снодійного кошти.

Практика споживання в Україні лікарських засобів, що містять фенобарбітал, йде в розріз з практикою розвинених країн світу і містить ряд серйозних ризиків для громадської охорони здоров'я.

Ірина Бондарчук,
список використаної літератури
знаходиться в редакції