ВІЛ і герпес - одним махом ...

Леонід Марголіс Леонід Борисович Марголіс - докт. біол. наук, професор МДУ. З 1993 р працює в США, де завідує відділом в Національному інституті здоров'я (National Institutes of Health - NIH) і є одним з визнаних авторитетів у галузі фундаментальних досліджень ВІЛ. Його роботи надруковані в провідних світових наукових журналах і широко відомі науковій спільноті, але приводом до інтерв'ю послужила сенсаційна стаття про його дослідженнях, опублікована в популярній американській газеті The New York Times. Питання задавали Емілія Ойгенблік і Олексій Левін.

- Леонід Борисович, Ви нещодавно завершили дослідження, що наближає перемогу над найстрашнішою епідемією нашого часу, викликаної вірусом імунодефіциту. Мова в ньому йде не тільки про цей вірус, але і про вірус герпесу. Хотілося б дізнатися подробиці з перших рук. Розкажіть, будь ласка, про Вашу роботу і про те, як вірус імунодефіциту людини пов'язаний з вірусом герпесу.

- Я почну здалеку. У людському організмі мешкає безліч мікробів. Відповідно до російської і німецької традиціями, мікроб - це бактерія, може бути, клітинний паразит; коротше кажучи щось дрібне, але не вірус. А в англійській традиції цей термін включає в себе і віруси. Бактерії живуть у нас на зубах, на слизових оболонках ротової і носової порожнини, в кишечнику і багато де ще. Бактеріальних клітин в людському кишечнику дуже багато. Якщо їх порахувати, то виявиться, що власних клітин, які дісталися нам від тата з мамою, всього 10%, а 90% - це бактерії (мова, природно, йде про кількість, а не про масу). Сучасні методи генетичного аналізу показали, що бактерій Цих не десяток видів, як вважали ще років сто тому, а тисяча.

ДНК бактерій відрізняється від людської. Як кажуть, вона має власний автограф, внаслідок чого її можна виокремити з аналізованих проб. У вірусів такого ДНКового автографа немає, тому виявити їх генетичним аналізом дуже непросто. Мікроби утворюють екосистему, і яким чином її члени, особливо віруси, взаємодіють один з одним - велика таємниця. Ми навіть не знаємо, скільки вірусів мешкає в організмі, але, по аналогії з бактеріями, можемо припустити, що це величезний світ, двері в який лише трохи прочинилися.

Віруси в організмі, як і у всякій екосистемі, взаємодіють самим різним чином: допомагають один одному, протидіють одна одній, ігнорують один одного.

- А можна навести приклади?

- Ну, ось пара таких прикладів для ілюстрації:

У хворих, яких довгі роки лікували протівоспідовимі препаратами і які не припиняють їх приймати, вірусних частинок в крові більше немає, але зате досить часті атеросклероз і інші розлади, пов'язані з підвищеною активністю імунної системи. З ким же імунна система продовжує боротися, коли ВІЛ вже пригнічений? Припускають, що така активація імунної системи зумовлена ​​ще якимось вірусом. Не виключено, що це мегаловірус, «розбуджений» вірусом імунодефіциту.

І навпаки, у ВІЛ-інфікованих африканських дітей на піку захворювання на кір число вірусів імунодефіциту в крові значно скорочується, а по завершенні гострого періоду повертається до попереднього рівня. Тобто вірус кору пригнічує ВІЛ. Кілька років тому ми з'ясували, що це робота хемокинов - різновиди білків-цитокінів, що регулюють імунну відповідь. Хемокіни чіпляються до тих же рецепторів на поверхні клітини, що і вірус імунодефіциту. Під впливом вірусу кору молекул хемокинов стає набагато більше, і ВІЛ далеко не завжди вдається знайти місце для «паркування».

- А тепер розкажіть про вірус герпесу.

- В організмі людини можуть гніздитися вісім його різновидів. Деякі з них абсолютно нешкідливі, інші ж представляють серйозну небезпеку. Висипання на губах навесні, в просторіччі звані весняної лихоманкою (пам'ятаєте у Пастернака?), Викликаються вірусом герпесу № 1 і знайомі кожному. До речі, цей вірус згадує і Шекспір: в «Ромео і Джульєтті» няня не велить Джульєтті цілуватися, щоб не отримати лихоманку на губах:

І губи дів, яким сниться пристрасть.
Пустунка Маб їх висипом покриває
За те, що ласі до солодких пиріжків ...

Няня права! Цей вірус герпесу передається саме так. Інший знайомий всім вірус герпесу має № 3. Він викликає вітрянку, якій майже всі ми вболівали. Але герпес - не тільки ці відносно легкі хвороби, але і саркома Капоши, і генітальний герпес - захворювання, що передається статевим шляхом. Віруси герпесу постійно присутні в організмі, але знаходяться під контролем імунної системи, і тільки час від часу деякі з них активуються. І, напевно, не дарма! Є теорія, що на герпесі імунітет налагоджує стратегію боротьби з іншими вірусами і потихеньку напрацьовує активні клітини, які йдуть в хід при появі реальної загрози. Взагалі, герпес - один з найдавніших вірусів в організмі людини. Саме тому ми навчилися з деякими його видами мирно уживатися. Герпесом-1 (лихоманка) заражене величезне число людей. Герпес шостий різновиди є практично у всіх. Герпес-2 (генітальний) і 8 (саркома Капоши), на щастя, зустрічаються набагато рідше.

Але це - лише поки все в порядку з імунітетом. Навіть через десятиліття після забутої дитячої вітрянки викликав її герпес-3 організму важко позбутися, а проникає в нервові закінчення і в разі ослаблення імунної системи виходить на стежку війни: активується, починає посилено розмножуватися і викликає сильні болі в області шиї і голови.

Схожі речі відбуваються і з ВІЛ-інфікованими. Особливо часто вірусу імунодефіциту супроводжує вірус герпесу під № 2 (генітальний герпес). Що значить супроводжує? Якщо людина заражена герпесом, йому легше заразитися імунодефіцитом. Раніше вважали, що це відбувається тому, що герпетичні виразки - відкриті ворота для ВІЛ-інфекції, однак і без виразок герпес сприяє зараженню. Більш того, при наявності герпесу синдром набутого імунодефіциту проявляється в набагато важчій формі.

- Можна трохи про сучасних протівоспідових препаратах?

- Дослідники з Бельгії спільно з чеським вченим Хоулі винайшли чудові ліки - тенофовір, і ось уже близько 15 років ним користуються у всьому світі для лікування імунодефіциту. Хімічно він схожий на аденозин - один з компонентів будь-якої ДНК. Зворотній транскриптаза ВІЛ, фермент, який будує ланцюжок вірусної ДНК, не відрізняється особливою розбірливістю і тому вбудовує на місце аденозину тенофовір (точніше, його трифосфат, в який він перетворився в клітці). Однак, на відміну від аденозину, тенофовір влаштований таким чином, що до нього причепити вже нічого не можна, на цьому місці ланцюжок ДНК обривається, і синтез закінчується.

Тому таблетки тенофовіру застосовуються як терапевтичний засіб проти ВІЛ. Однак навіть за допомогою тенофовіру та інших ліків повністю вилікувати зараженого ВІЛ не вдається. Тому основне завдання - запобігти інфекції, перекрити шляхи її проникнення.

- Ви ставите на перше місце профілактику ВІЛ-інфекції. Як її можна здійснити?

- По-перше, звичайно, зміною моделі соціальної поведінки. З медичних засобів - надія на вакцини. Але хороших вакцин поки просто немає. Нещодавно був деякий успіх: білок вірусу імунодефіциту вставили в цитомегаловірус, на який є хороший імунну відповідь, і на мавпах ця вакцина начебто працювала. Все інше або нікуди не годиться, або знаходиться в стадії випробувань. Я вважаю, що найближчим часом вакцин не буде.

Інший спосіб - застосування мікробіцидів, речовин, які наносяться безпосередньо на слизову і локально запобігають інфекцію. До останнього часу мікробіциди теж не надто радували: позитивних результатів не було, більш того, двічі траплялося так, що мікробіциди навіть збільшували ризик зараження людей, на яких їх випробовували. Ось така скандальна ситуація.

Кожен дослідник намагався розробити власний препарат, і в кінці кінців група південно-африканських вчених за підтримки міжнародних фондів взяла тенофовір, виготовила на його основі гель і зазнала його в якості мікробіцидів. Позитивні результати цих випробувань виявилися статистично достовірними - ймовірність зараження СНІДом скоротилася на 38%. Для науки це величезний прорив, хоча для практики і не настільки вражаючий. З'ясувалося також, що нанесений на слизову тенофовір зменшує шанси зараження генітальним герпесом аж на 51%! Це було не дуже зрозуміло, але стало приємним сюрпризом - виявилося можливим придушити два взаємодіючих вірусу одним і тим же способом. Думали, що в основі цього лежить надзвичайно складний механізм - через активацію вірусів, через якісь проміжні речовини. Але справа несподівано виявилося простіше!

- І в чому ж цей механізм полягає?

- Нам вдалося показати, що в даному конкретному випадку має місце прямий ефект - тенофовір пригнічує і вірус імунодефіциту, і вірус герпесу. З'ясувалося, що щось саме схоже на аденозин фосфорильоване похідне тенофовіру, яке зупиняє синтез ВІЛ, включається за допомогою ферменту ДНК-полімерази і в ДНК вірусу герпесу і блокує процес її реплікації. Коли тенофовір був винайдений, його почали випробовувати на самих різних віруси і з'ясували, що він пригнічує один лише ВІЛ. Тому наша робота як би суперечила попереднім дослідженням. Але ці суперечності виявилися уявними! Справа в тому, що гель, з яким ми працювали, містить значно більше тенофовіру, ніж таблетки. Крім того, гелеобразний тенофовір контактує з набагато більшим числом клітин - потенційних мішеней вірусу, ніж пероральний препарат. Безпосередній контакт зі слизовою оболонкою дозволяє лікам набагато краще проникати в тканину; його концентрація в клітині зростає, і тому в даному випадку гель працює набагато ефективніше, ніж таблетки. Такої концентрації тенофовіру ніхто ніколи не відчував. Вона представлялася фізіологічному - надзвичайно високою. Та й всі випробування тенофовіру як протівоспідового препарату показували, що він працює при набагато меншій концентрації, перевищення якої в тисячу разів виглядало нісенітницею.

Слід зазначити, що основна проблема фармакології - спрямована доставка ліків до мети. Ліки для зростаючих поза організмом клітин є від усього, але якщо людині приймати їх в дієвих концентраціях, виникають такі побічні ефекти, що незрозуміло, що гірше - хвороба або її лікування. Тому ніхто і не відчуває ліки в концентраціях, що перевищують діючі. Так чи інакше, при місцевому застосуванні винайдений для боротьби з ВІЛ тенофовір діє і проти його супутника - вірусу герпесу. До речі, коли я говорю «наша робота», то маю на увазі не тільки співробітників мого відділу в Національному інституті здоров'я США, але і моїх колег з Бельгії та Італії, разом з якими ми виконували це дослідження.

Цікаво, що ця наша робота з тенофовіром є як би дзеркальним відображенням нашого ж попереднього дослідження з ліками, створеним для боротьби з вірусом герпесу. Два роки тому ми з'ясували, що антігерпесний препарат ацикловір ефективно справляється з вірусом СНІДу. У чому подібність і відмінність дії цих препаратів, і чому ця історія дзеркальна? Тенофовір створили для боротьби з ВІЛ-інфекцією, ацикловір - для лікування деяких різновидів герпесу, в першу чергу генітального герпесу. До речі, в будь-якій аптеці можна купити зовиракс - мазь на основі ацикловіру, що допомагає позбутися від лихоманки на губах. Так само, як тенофовір схожий на аденозин, ацикловір схожий на гуанозин. Він теж вбудовується в ДНК вірусу імунодефіциту і зупиняє подовження її ланцюга. Однак в цьому випадку фосфорилювання здійснюється не клітинними ферментами, а ферментами вірусу герпесу, і тому відбуватися подібне може лише в зараженій герпесом клітці. Проте, фосфорілірованний ацикловір якось проникає в сусідні клітини і пригнічує там розмноження вірусу СНІДу.

- Чи можлива розробка комплексного лікування СНІДу та герпесу?

- Хотілося б думати, що так, адже цим ми і займаємося! В даний час проводяться клінічні випробування ацикловіру як засобу проти ВІЛ. Нам би хотілося випробувати його і як мікробіцид, але це справа майбутнього. На жаль, ступінь придушення другого вірусу не настільки велика, як хотілося б. Тому завдання - хімічна модифікація цих препаратів.

Але навіть у разі успіху одним речовиною ВІЛ не перемогти! І основне досягнення в цій галузі - комплекс речовин, кожне з яких пригнічує один з ферментів в циклі розмноження вірусу. Таких з'єднань не дуже багато, але на кожен фермент є своє речовина. Зараз ось намагаються створити інгібітор рецепторів, до яких чіпляється вірус.

Чому взагалі потрібні ще й нові ліки? Справа в тому, що ВІЛ мутує з шаленою швидкістю. Ми звикли вірити в точність біологічного копіювання, адже інакше діти не були б схожі на батьків, кішка - на кішку, а мишка - на мишку. А ось вірус імунодефіциту обрав іншу стратегію - частинки не повинні бути схожі один на одного. Це відбувається тому, що зворотна транскриптаза, яка зчитує РНК для синтезу ДНК, «навмисно» робить помилки. На десять вірусних частинок відбувається три помилки. Багато це чи мало? Для порівняння, в ясну ніч людське око розрізняє в Чумацькому Шляху 104 зірок, інші сприймаються як зоряний туман. У хороший телескоп можна розрізнити 1011 зірок. І ось стільки вірусних частинок утворюється в організмі за день! Порахуйте самі, у скількох з них помилки - мутації. В результаті 99% вірусів, що утворилися в організмі, вже нічого заразити не можуть, оскільки їх найважливіші білки зіпсовані мутаціями. Зате деякі віруси завдяки мутаціям придбали незалежність від ліків (резистентність). Наш імунітет теж не встигає за швидко мінливих вірусом тому, що для вироблення повного імунної відповіді потрібен час, за яке вірус встигає «втекти» далеко вперед. Ми сподіваємося, що опинимося спритнішим природи і створимо препарати, ефективні проти ВІЛ та супутніх інфекцій, до яких ВІЛ не зможе придбати стійкості. Але для цього потрібно ще багато дізнатися про біологію ВІЛ.

Цим ми і займаємося.

Якщо ви знайшли помилку, будь ласка, виділіть фрагмент тексту і натисніть Ctrl + Enter.

пов'язані статті