Випробування стабільності і встановлення термінів придатності лікарських препаратів

ВІД РЕДАКЦІЇ

«Щотижневик АПТЕКА» завершує публікацію статті А.П. Мєшковського, присвяченій питанням контролю стабільності лікарських препаратів і встановлення термінів їх придатності.

Стаття була написана в зв'язку з публікацією в російському журналі «Ремедіум» № 12 (грудень 1999 г.) проекту галузевого стандарту «Лікарські засоби. Порядок встановлення термінів придатності ».

Сподіваємося, що точка зору А.П. Мєшковського буде цікава і українським читачам.

ВИПРОБУВАННЯ СТАБІЛЬНОСТІ - ЦІЛІ І МЕТОДИ

Метою вивчення стабільності лікарських препаратів є отримання інформації про те, яким чином змінюється їх якість з плином часу під впливом факторів навколишнього середовища (температури, вологості, освітлення). Для цього використовуються різні методи: стрес-тести, прискорені випробування стабільності і дослідження в реальному часі, або довгострокові дослідження. Отримані дані використовуються для встановлення рекомендованих умов зберігання *, періодів переконтролю (для субстанцій) і термінів придатності (для готових форм). Крім того, ці результати враховуються в процесі розробки специфікації на лікарську субстанцію або дозовану форму в частині встановлення лімітів та вибору аналітичних методів, здатних надійно визначати субстанцію і продукти її деградації в суміші один з одним (stability indicating methods).

СТРЕС-ВИПРОБУВАННЯ

Як правило, стрес-тести застосовуються щодо нових лікарських субстанцій. Їх основна мета - визначення деяких фундаментальних властивостей субстанцій, таких, як характер і напрям реакцій деградації, ідентифікація (на основі отриманих) даних найважливіших продуктів деградації і підбір найбільш підходящих аналітичних методик для визначення діючої речовини та продуктів його розпаду в присутності один одного. Разом з тим результати таких випробувань можуть показати, наскільки субстанції, а в окремих випадках і дозовані форми, здатні витримувати нетривалі, але вкрай несприятливі умови, наприклад в процесі транспортування.

Для стрес-випробувань використовуються більш жорсткі умови, ніж в прискорених випробуваннях стабільності: температура 50, 60, рідше 70 ° С. У багатьох випадках зразки піддаються також впливу високої вологості, а іноді інтенсивного світлового потоку. Тривалість експозиції підбирається таким чином, щоб забезпечити глибокий розпад досліджуваного речовини - до рівня 50% і більше. Ці випробування проводяться, як правило, на зразках однієї серії тільки в початковий період розробки нових препаратів.

Прискорених випробувань СТАБІЛЬНОСТІ

До цього виду досліджень вдаються в процесі розробки нових лікарських форм, в тому числі нових генериків. Він дає значну економію часу в ході порівняльних випробувань різних варіантів експериментальних прописів, технологічних прийомів і пакувально-укупорочной системи.

У передреєстраційний період прискорені випробування проводяться з тим, щоб отримати дані, що підтверджують результати досліджень в реальному часі, що дає підставу встановити більш тривалий початковий термін придатності, ніж той, який підтверджений даними довгострокового зберігання.

В даний час не практикується встановлення попередніх термінів придатності на підставі лише результатів прискорених випробувань. Допускається обмежене продовження терміну придатності, підтвердженого даними довгострокового зберігання: зазвичай не більше ніж в 2 рази. Це різко відрізняється від практики минулих років (60-е і 70-е роки), коли первісний термін придатності встановлювався виключно на підставі результатів прискорених випробувань. У той період допускалося екстраполювати стабільність випробуваних цим методом зразків у багато разів, внаслідок чого, наприклад, за результатами тримісячних випробувань міг бути встановлений термін придатності 2 роки.

Позитивні результати прискорених випробувань дозволяють підтвердити стійкість препаратів при короткострокових відхиленнях умов зберігання від нормальних. У післяреєстраційному період прискорені випробування проводяться для попереднього підтвердження можливості змін затверджених умов виробництва: прописи, технології, перенесення майданчика і т.п.

Температура для цього виду випробувань встановлюється на 15 ° С вище передбачуваної температури зберігання продукції в мережі розподілу; вологість - підвищена в порівнянні з нормальними умовами зберігання. Найбільш поширена тривалість випробувань - 3 і 6 місяців. Разом з тим багато фірм - розробники оригінальних препаратів проводять такі випробування протягом року і більше.

ДОВГОСТРОКОВІ ВИПРОБУВАННЯ

Довгострокові випробування, або випробування в реальному часі, сьогодні розглядаються в якості основного методу встановлення і підтвердження термінів придатності, як первинних, так і після зміни умов виробництва. Вони проводяться в умовах, максимально наближених до передбачуваних умов зберігання комерційної продукції. Повною інформацією, на підставі якої встановлюється остаточний термін придатності або період переконтролю, вважаються результати довгострокових випробувань зразків трьох серій, виготовлених в умовах повномасштабного виробництва. Їх тривалість повинна відповідати як мінімум повного терміну придатності (періоду переконтролю).

Методичні вказівки ICH

Методичні вказівки ICH (в системі «гармонізованих» документів прийнято позначення QIA) були затверджені наприкінці 1993 р Тристоронній документ охоплює вимоги до нових хімічних сполук (NCE **) і дозованим формам з них, тобто не стосується відтворених препаратів (генериків). У ньому враховані умови тільки двох кліматичних зон: помірного клімату і субтропіків, оскільки в них розташовані всі країни, які беруть участь в Конференції ***. Після затвердження ці вказівки почали впроваджуватися в практику роботи як фармацевтичних компаній, так і реєстраційних органів держав - учасниць тристоронньої ініціативи.

Основу документа становить опис стандартного «пакета» даних про стабільність нових субстанцій та дозованих форм, що подаються з метою їх реєстрації. Цей «пакет» можна вважати мінімальним, оскільки подання додаткових матеріалів заохочується. Основні відомості, які повинні бути представлені, такі.

Результати вивчення стабільності зразків як мінімум трьох серій субстанцій і такого ж числа серій дозованих форм. Як для субстанцій, так і для дозованих форм необхідно представити результати випробувань в реальному часі (25 ± 2 ° С, відносна вологість 60 ± 5%), тривалість яких становить не менше 12 місяців на момент подачі заявки на реєстрацію. Одночасно представляються дані прискорених випробувань (40 ± 2 ° С, відносна вологість 75 ± 5%) тривалістю не менше 6 місяців. Передбачена можливість використання альтернативних (менш жорстких) умов для прискорених випробувань: температура на 15 ° С вище передбачуваної температури зберігання при відповідній вологості. У пакет також входить зобов'язання виробника продовжувати випробування після реєстрації до отримання даних в необхідному обсязі.

Інтерпретацію отриманих результатів та встановлення початкового терміну придатності пропонується здійснювати з використанням методів математичної статистики (побудова лінії регресії і її нижнього довірчого інтервалу при заданому рівні значущості, визначення точки перетину останнього з лінією, відповідної межі офіційної специфікації і т.п.). Слід зазначити, що в цьому посібнику наводяться лише найзагальніші рекомендації в цій галузі; він не містить детальних пояснень або посилань на літературу щодо конкретних методик розрахунку термінів придатності на підставі результатів досліджень.

Документ не виключає і більш прагматичних підходів до встановлення термінів придатності, особливо у випадках, коли результати досліджень без попередньої обробки вказують на високу стабільність досліджуваного матеріалу і однорідність результатів аналізу окремих серій. В тому і іншому випадку рекомендується орієнтуватися на властивості найменш стабільних серій, якщо дані різних серій неоднорідні.

Ці два підходи до оцінки отриманих результатів: науковий і емпіричний - відбивають розбіжності у поглядах американських і європейських дослідників. У США вважають за краще математичну обробку даних, для чого використовують спеціально розроблені комп'ютерні програми. У Європі більше покладаються на оцінку результатів, висловлюючись мовою спортивних суддів, «по загальному враженню».

У зв'язку з цим можна зробити наступний висновок: в рамках ICH вдалося узгодити умови проведення досліджень в області стабільності, але не підходи до інтерпретації результатів. Конкретні методи встановлення термінів придатності та умов зберігання в торговельній мережі, включаючи відповідне маркування, вибираються на основі національних / регіональних правил.

У частині вказівок щодо умов зберігання узгоджена лише позиція про неприпустимість формулювань «нормальні умови» або «кімнатна температура», оскільки вони по-різному трактуються в країнах - учасницях ініціативи.

Документ містить також вказівки щодо обсягу та якості продукції досліджуваних серій, частоти аналітичного контролю зразків, необхідності врахування різних параметрів якості аналізованих зразків, зобов'язань виробника продовжувати дослідження після реєстрації препарату і ін.

Для багатьох фірм перехід до уніфікованих методів випробування стабільності був пов'язаний з витратами на придбання нових камер штучного клімату. Особливі труднощі виникали у зв'язку з необхідністю суворого регулювання відносної вологості (± 5%). Однак в цілому, за оцінками фахівців, уніфікація вимог у цій галузі дозволяє фірмам-розробникам на 30-40% скоротити витрати на дослідження, що може відповідати 1,5 млн доларів США в розрахунку на один препарат.

РЕКОМЕНДАЦІЇ ВООЗ

Рекомендації ВООЗ були прийняті в 1994 р, опубліковані в 1996 р Документ ВООЗ, як і всі матеріали цієї організації, носить характер загальних рекомендацій. Він стосується тільки генериків, тобто готових (дозованих) форм, що містять відомі лікарські субстанції. Інакше кажучи, в ньому не розглядаються вимоги до оригінальних препаратів. Що ж стосується субстанцій, то виробникам генериків, як правило, немає необхідності вивчати стабільність добре відомих речовин, оскільки дані про них є в науковій літературі.

Дія документа поширюється на всі кліматичні зони світу: помірного клімату, субтропіків, пустель і вологих тропіків (див. Таблицю). Він містить значно більше загальної інформації та пояснень щодо вивчення стабільності лікарських препаратів.

Експерти запропонували 2 основних «пакета» даних про стабільність нових генериків в залежності від лікарської субстанції та кліматичної зони передбачуваного збуту продукції. Для препаратів, що містять відносно нестійкі субстанції, а також субстанції, щодо стабільності яких опубліковано недостатньо інформації, рекомендований такий же «пакет» даних, як в методичних вказівках ICH. Інакше кажучи, за рівнем вимог генерики, виготовлені з нестабільних і маловивчених (в плані стабільності) субстанцій, прирівняні до нових препаратів.

Відносно відтворених препаратів, що містять досить стійкі субстанції, за умови орієнтації збуту на I і II кліматичні зони (виключаючи тропічні умови), вимоги кілька пом'якшуються. У цьому випадку можливе подання даних, отриманих при вивченні двох серій (замість трьох). Тривалість випробувань скорочується з 6 до 3 місяців для прискореного методу і з 12 до 6 місяців для досліджень в реальному часі. Таке скорочення, однак, обумовлено рядом додаткових умов, що знижують ризик появи на ринку недостатньо стабільних препаратів.

При розробці рекомендацій враховувалося, що в багатьох країнах - членах ВООЗ немає достатньо кваліфікованих фахівців для оцінки результатів досліджень за допомогою передових методів математичної статистики. Виходячи з цього, було запропоновано емпіричний підхід до встановлення термінів придатності: при наявності на момент реєстрації даних, що відповідають одному з двох пакетів, для препарату може бути встановлено попередній термін придатності 2 роки.

У зв'язку з тим що документ припускає значне скорочення наданих на реєстрацію матеріалів по стабільності, в ньому особливо підкреслюється обов'язок виробника продовжувати випробування до отримання повного обсягу даних.

Основні висновки цього документа були опубліковані в Росії (журнал «Фарматека») в 1995 р і отримали позитивну оцінку, проте, їх практичного використання в нормативної діяльності відповідних установ не було.

ПРОЕКТ КЕРІВНИЦТВА США

У середині 1998 року з'явився проект документа «Методичні вказівки для промисловості. Випробування стабільності лікарських субстанцій та готових препаратів », підготовлений Управлінням з контролю за харчовими продуктами і лікарськими препаратами США (FDA). Новий документ розробляється замість аналогічних вказівок щодо медичних та біологічних препаратів, затверджених в 1987 р Робота над ним розпочалася у 1991 році, проте була припинена до отримання результатів спільних матеріалів ICH.

В американському керівництві зачіпається широкий спектр питань, що відносяться до проблеми стабільності і збереження медикаментів. Його можна вважати вдалим прикладом поєднання нових міжнародних нормативів і національного досвіду. У керівництві відображені всі положення методичних вказівок ICH, причому це зроблено відкрито, з посиланнями на відповідні розділи даного документа. Однак у зв'язку з тим, що «гармонізовані» вказівки стосуються лише загальних принципів оцінки стабільності нових субстанцій та дозованих форм з них, в керівництво включені національні нормативні та пояснювальні матеріали, успішно використали супроти генериків, біотехнологічних препаратів, засобів, призначених для клінічних випробувань і т .п.

В американському керівництві розглядаються такі специфічні моменти, як особливості вивчення стабільності конкретних лікарських форм, вимоги до випробувань стабільності при зміні умов виробництва, обговорюються деякі особливості проведення випробувань, а саме засновані на температурних циклах. Дано пояснення щодо методик відбору зразків, числа паралельних аналізів, інтерпретації результатів аналізів з використанням статистичних методів, можливості використання матричних методів для скорочення числа експериментів. Всі ці розділи не суперечать «гармонізованим» вказівкам і доповнюють їх. У ряді нормативів, що носять національний характер, простежується наступність з попереднім варіантом керівництва (1987).

Слід зазначити, що на відміну від рекомендацій ВООЗ, в американському документі пропонується вважати датою виготовлення серії початок процесу, наприклад момент змішування компонентів. Загальна тривалість процесу повинна лимитироваться за рахунок обмеження перерв між стадіями або операціями. Документ припускає зберігання проміжних продуктів (змішаних порошків, грануляту, таблеток, які підлягають подальшого нанесення покриття і т.п.) не більше 30 днів. У разі перевищення цього терміну необхідна додаткова перевірка якості і стабільності як напівпродукту, так і отриманих з нього готових дозованих форм.

ПРОЕКТ НОВОГО Оста

У преамбулі проекту нового Оста, підготовленого в РФ, зазначено, що в ньому враховані рекомендації ВООЗ і напрацювання ICH, але також збережена спадкоємність зі старим остом. Це дійсно так. Питання лише в тому, наскільки враховані рекомендації відповідають розділам документа, заснованим на принципі наступності (таблиця).

Таблиця

Принципові відмінності між узгодженими на міжнародному рівні документами і проектом російського стандарту

Світова практика

Проект Оста РФ

На субстанції термін придатності не встановлюється; субстанції придатні до тих пір, поки відповідають специфікації

На субстанції встановлюється два терміни придатності. У межах першого їх можна використовувати для вкладення в лікарські форми, в межах другого - немає

Придатність означає - для закладки в виробництво ГЛЗ

У межах першого терміну придатність означає - для закладки в ГЛЗ. У межах другого терміну придатність означає незрозуміло що

Термін придатності ГЛЗ обчислюється від дати їх виготовлення

Термін придатності ГЛЗ обчислюється від дати виготовлення субстанції

Термін придатності ГЛЗ встановлюється за сукупними результатами випробувань в реальному часі і прискорених випробувань

Термін придатності ГЛЗ встановлюється за результатами випробувань або в реальному часі, або прискорених

ГЛЗ випускаються за одними специфікаціям, а контролюються в системі передачі відповідному

ГЛЗ випускаються і контролюються в системі розподілу по одним і тим же специфікаціям

Фундаментальне уявлення: субстанції - це сировина для виготовлення ГЛЗ

Фундаментальне уявлення: субстанції - це ліки, а ГЛЗ - тільки упаковка

ОХОПЛЕННЯ ПРОБЛЕМИ

Підхід до викладу вимог у цій галузі може бути різний: можуть розглядатися окремі аспекти проблеми (документи ICH, ВООЗ) або ж проблема в комплексі (документ США). В останньому випадку, обсяг документа повинен бути значним, щоб в ньому можна було викласти весь нормативний і пояснювальний матеріал. Визнаючи умовність такого порівняння, зазначимо, що документ США займає 110 сторінок, ВООЗ - 14, ICH - 17, проект Оста - 2 сторінки. Багато важливі технічні деталі в ньому або не відображені, або згадані побіжно без конкретних вказівок. Як наслідок проект Оста залишає рішення дуже багатьох практичних питань «на розсуд» чиновників, що слід вважати суттєвим недоліком.

НОВІ ПОНЯТТЯ - врахований і НЕВРАХОВАНІ

Документ дійсно містить нові для Росії поняття, наприклад попередні терміни придатності. Разом з тим відсутні згадки про стрес-випробуваннях, середньої кінетичної температурі, двох типах специфікацій (для випуску і для перевірки в системі розподілу) і т.п. Поряд з цим важливі елементи проекту, наприклад підхід до контролю за збереженням властивостей субстанцій, повністю базуються на принципі наступності, без врахування міжнародного консенсусу, досягнутого в останні десятиліття.

Використовувана в проекті нового Оста концепція «залишкових термінів» придатності суперечить світовому досвіду не тільки в практичному плані, але і в плані концептуальному (філософському). В її основі лежить уявлення про те, що фармацевтичні субстанції є ліками, а готові форми - ті ж порошки, але розділені на дози і поміщені в упаковку. Слід визнати, що свого часу такі погляди були досить поширеними, але нині від них, треба сподіватися, остаточно відмовилися. Однак навіть з цих позицій незрозуміло істота залишкових термінів придатності. У цей період субстанції вже не придатні для виготовлення лікарських форм, але тим не менше «придатні». Виникає питання: «Придатні» для чого? У проекті Оста немає відповіді на це питання.

У Ості не пояснив, яким чином слід екстраполювати результати прискорених випробувань, зокрема - визначати їх «еквівалентність» 12 місяців досліджень в реальному часі. Під час обговорення цього питання з розробниками проекту з'ясувалося, що інтерпретація результатів буде відображена в іншому документі. Такий варіант є розумним за умови, що це зазначено в тексті розглянутого Оста.

При ознайомленні з проектом виникають і інші питання, більш істотні. Чи погодяться зарубіжні розробники і виробники імпортованих в Росію ліків добровільно дотримуватися правил і норм, які значно відрізняються від загальноприйнятих? Досвід підказує, що такий розвиток подій малоймовірний. Чи зможе контрольно-дозвільна система строго перевіряти дотримання правил в лабораторіях і на заводах країн-постачальників, від США до Бангладеш? Здається, в даний час такої можливості немає. Значить, до однієї половині лікарського ринку країни будуть застосовуватися одні правила, до іншої - інші.

ВИСНОВКИ

Роблячи значний акцент на принципі наступності, розробники, як видається, не цілком враховували те Обст ятельство, що попередній ОСТ був затверджений в іншу епоху, в країні з іншою суспільно-політичною системою, іншим економічним укладом. Дійсно, в 70-ті роки СРСР був ізольований від світового фармацевтичного ринку (мається на увазі вільний ринок, а не поставки в рамках РЕВ). У той період був відсутній міжнародний консенсус щодо методології вивчення стабільності ліків, уявлення про те, що фармацевтичні субстанції є ліками (а не сировиною), було поширене в багатьох країнах.

В даний час в Росії частка імпортованих медикаментів перевищує 50% ринку і, за деякими даними, становить 70%. Є узгоджені на міжнародному рівні рекомендації про порядок вивчення стабільності і встановлення термінів придатності, а погляд на готові форми промислового виготовлення, як на порошки, розділені на дози, давно застарів. В результаті цих змін поняття, на яких заснований проект Оста, для сучасної Росії навряд чи можна вважати доречними.

Очевидним є і більш загальний висновок про те, що нормативні документи такого роду необхідно переглядати не раз в двадцять п'ять років, а значно частіше. При цьому, з огляду на курс країни на інтеграцію в світову економіку, в тому числі і в фармацевтичному секторі, слід орієнтуватися перш за все на світові стандарти, а не на національні норми епохи застою та економічної ізоляції.

А.П. Мєшковських, Москва

(Закінчення. Початок див. «Щотижневик АПТЕКА», № 15 (236)

ДОВІДКА

ЛІТЕРАТУРА

Мєшковських А.П. Рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров'я з вивчення стабільності відтворених фармацевтичних продуктів. Фарматека, № 6/95, с. 12-15.

Машковський М.Д. Проблема стабільності і термінів придатності ліків актуальна для Росії. Фарматека, № 1/96, с. 38.

Рудакова І.П. Про рекомендації ВООЗ з вивчення стабільності відтворених фармацевтичних продуктів. Фарматека, № 1/96, с. 39-40.

Garrett ER Prediction of stability of drugs and pharmaceutical preparations . J. Pharm. Sci., 1962, 51: 811-833.

Kennon L. Use of models in determining chemical pharmaceutical stability . J. Pharm. Sci., 1964, 53: 815-818.

Haynes JD World wide virtual temperatures for product stability testing . J. Pharm. Sci., 1971, 60: 927-929.

Hartmann V. et al. Techniques of stability testing and shelf-life predictions. Pharm. Ind. 1982, 44: 71-79.

Guidelines for stability studies for human drugs and biologicals . Rockville, Md (USA), Food and Drug Administration, 1987.

Draft policy to deal with stability data required in applying for approval to manufacture (import) drugs and draft guidelines for stability studies. Tokyo, Ministry of Health and Welfare, 1990..

Stability of drug dosage forms. WHO Technical Report Series № 790, Geneva, 1990..

Procedings of the First International Conference on Harmonisation. Brussels, 1991.

Stability Testing of New Drug Substances and Products. Q1A. ICH Harmonised Tripartite Guideline, 1993.

Fairweather WR et al. Regulatory, Design and Analysis Aspects of Complex Stability Studies. J. Pharm. Sci., 1995, 84: 1322-1326.

Guidelines for stability testing of pharmaceutical products containing well established drug substances in conventional dosage forms . WHO Technical Report Series № 863, Geneva, 1996..

Guidance for industry. Stability Testing of Drug Substances and Drug Products. Draft guidance. US Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. June 1998.

Система нормативних документів по стандартизації охорони здоров'я Російської Федерації. Галузевий стандарт «Стандарти якості лікарських засобів. Основні положення », 915000.05.001-00. 2000 р

* Видається більш логічним ставити на перше місце умови, а не терміни зберігання. Дійсно, в системі розподілу про терміни можна думати лише після того, як отриманого «товару» забезпечені належні умови зберігання: «нормальні», в холодильнику, морозилці, захищеному від світла місці і т.п.

** New Chemical Entity.

*** Деякі фахівці вважають, що окремі райони США можна віднести до III і IV кліматичних зонах. Так само клімат деяких областей Японії можна вважати тропічним.